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- 製品関連2023/10/20
- 【インタビュー記事】グルカゴン研究について - 北村忠弘教授

グルカゴンはインスリンの拮抗ホルモンとして作用し、血糖調節において重要な役割を果たしていることが広く知られてきました。しかし、血糖降下作用を持つインスリンが盛んに研究されてきたのに比べると、グルカゴン研究の報告数は少なく、取り残されてきた印象があります。
そこでグルカゴン研究においてトップランナーである、群馬大学生体調節研究所の北村忠弘教授にお越し頂き、グルカゴン研究における現状と課題、そして今後の展望についてお伺いしました。
北村忠弘 教授
群馬大学 生体調節研究所
代謝シグナル研究展開センター
代謝シグナル解析分野 教授
略歴
1989年 神戸大学医学部医学科卒業
1989年 神戸大学医学部第2内科研修医
1990年 兵庫県立加古川病院内科研修医
1992年 神戸大学大学院医学系研究科(内科学)
1996年 神戸大学医学部第2内科ポスドク
1999年 米国NIH日本学術振興会海外特別研究員
2000年 米国コロンビア大学糖尿病センターポスドク
2005年 米国コロンビア大学医学部Assistant Professor
2006年 群馬大学生体調節研究所教授
2009年 群馬大学代謝シグナル研究展開センター長兼任
2013年 群馬大学生活習慣病解析センター長兼任
グルカゴン研究の関心度
――糖尿病研究においてグルカゴンへの関心が高まっていますが、その背景には何があるのでしょうか。
大きな要因として二つ考えられます。
一つ目は、DPP-4阻害剤やGLP-1受動体作動薬といったインクレチン関連の薬が臨床応用されたことです。GLP-1による血糖降下作用において、「グルカゴン分泌抑制」が「インスリン分泌増強」と同程度に強く影響しているということが示されました。

これらの発見により、糖代謝研究においてグルカゴンに再び注目が集まるようになりました。
グルカゴン測定の問題点
――すでに多くのグルカゴン測定キットが販売されていますが、この度新たにELISAを開発することになった経緯について教えてください。
グルカゴンを測定する方法は、競合法ラジオイムノアッセイ(RIA)法やサンドイッチELISA、それから質量分析装置(LC-MS/MS)など、いくつか存在します。

最初に開発された1抗体のRIA法は、これらのペプチドに対して多くの交差反応を起こすことが分かりました。そこで、より特異性の高い測定系が求められるようになり、N端認識抗体とC端認識抗体の2抗体を用いたサンドイッチELISAが登場し、1抗体RIAによる測定から置き換わりつつあります。なおLC-MS/MSによる測定方法は正確にグルカゴンを測定することは可能ですが、測定時間とコストの問題により、臨床検査には応用できていません。
サンドイッチELISAの登場によりグルカゴン測定の精度は大きく向上し、RIA法では観察できなかった2型糖尿病患者のグルカゴン分泌異常を捉えることが可能となりました。しかし、膵切除や胃スリーブ状切除などグリセンチンが高値となる症例では、ELISA値とLC-MS/MS測定値に大きな乖離が見られ、臨床検査としてグルカゴン測定を行うためには、既存のELISAキットの特異性が十分ではないということが分かってきました。そこでさらに特異性の高いグルカゴンELISAの開発が必要と考えました。
新しいグルカゴンELISAの登場
――新たに開発したグルカゴンELISAの特長について詳しく教えてください。

また、糖負荷後の血中グルカゴン濃度は非常に低値になることから、糖負荷によるグルカゴン動態を観察するには1pmol/Lまでの測定範囲が必要となります。新たに開発したELISAは類縁ペプチドに対する交叉性は極めて小さく、血中0.62pmol/Lまで測定が可能です。血中グルカゴン測定において十分な特異性と感度を持つELISAを構築することができたと考えています。
グルカゴン測定の重要性
――臨床現場において、グルカゴンを正確に測定する重要性について教えてください。

グルカゴン測定の展望
――今後のグルカゴン測定における展望についてお聞かせください。

健常者と2型糖尿病患者の間では、グルカゴンについて3つの有意差があることが分かっています。1つ目は空腹時の血中グルカゴン濃度が健常者に比べて2型糖尿病患者の方が高値であること、2つ目は糖負荷後30分の血中グルカゴン濃度が健常者では低下しますが、2型糖尿病患者では低下しないこと、3つ目は食事負荷後30分の血中グルカゴン濃度の上昇が、2型糖尿病患者の方が高値であることです。さらに、食事前後の血中グルカゴン濃度差は血糖値や耐糖能と相関する一方で、インスリン抵抗性指標やインスリン分泌指標との相関は見られず、2型糖尿病患者におけるグルカゴン分泌異常が、インスリン抵抗性やインスリン分泌異常とは独立した病態であることも分かってきました。つまり、グルカゴンの測定値がインスリン指標とは独立した新たな病態診断指標になる可能性があります。今後、インスリン指標にグルカゴン指標を加えて病態診断をすることで、個々の患者の治療選択につながり、将来の個別化医療に貢献することが期待されます。
従って、血中グルカゴン濃度を正確に測定できることは非常に重要であり、この度、高性能なグルカゴン測定ELISAを構築できたことは、今後のグルカゴンの臨床応用において、とても大きな一歩であると考えています。
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